چگونه گیرنده های انسولینی کار می کنند

19  فوریه 2018 - با نزدیک شدن به صدمین سالگرد کشف انسولین هستیم، ما شاهد مجموعه ی وسیعی از مسیرهای سیگنالینگ هستیم که برای انسولین تعریف شده اند. با این حال، مرحله ی اول عملکرد انسولین، یعنی تعامل با گیرنده ی آن در سطح سلول و تغییرات ساختاری ناشی از این اتصال، که در سراسر غشای پلاسمایی اتفاق می افتد و به اجزای داخل سلولی گسترش می یابد، هنوز درک نشده است. برای درک این مرحله ی ابتدایی، محققان موسسه ی Paul Langerhans، با همکاران خود از دانشگاه راکفلر نیویورک برای اولین بار توانستند نحوه ی فعال سازی گیرنده ی انسولین را به تصویر بکشند. نتایج این کار مشارکتی در مجله ی Cell Biology منتشر شده است.
انسولین اثرات متعددی بر متابولیسم و ​​رشد سلولی دارد. اعمال بیولوژیکی انسولین بواسطه ی اتصال آن به گیرنده ای که در سطح سلول قرار دارد و به نام گیرنده ی انسولینی شناخته می شود، صورت می گیرد. این گیرنده بر روی سطح سلول، یعنی غشای پلاسمایی، تقریبا در تمام سلول های پستانداران، وجود دارد.اختلال در عملکرد گیرنده ی انسولین با آسیب های شدیدی مانند دیابت یا سرطان مرتبط است.انسولین در خارج از سلول به ناحیه ی خارج سلولی این گیرنده متصل می شود و موجب یک تغییر ساختاری می گردد که در سراسر غشاء منتشر و به دومینهای داخل سلولی کیناز منتقل می شود و باعث می شود آنها یکدیگر را فعال کنند، بنابراین آبشارهای سیگنالینگ آغاز می شوند. ماهیت این تغییر ساختاری دهها سال به عنوان یک راز باقی مانده و منجر به ارائه ی مدل های متناقضی برای فعال شدن گیرنده های انسولینی شده است.
خانم Theresia Gutmann ، دانشجوی دکترا و نویسنده ی نخست این مطالعه توضیح داد: برای بدست آوردن بینش صحیحی از نحوه ی فعال شدن این گیرنده، ما گیرنده های انسولینی با طول کامل را از غشا استخراج و آنها را در نانودیسکهایی جاسازی کردیم، که به آنها تکه های غشایی دیسکی شکل در ابعاد نانو می گوییم، سپس آنها را بطور مستقیم با میکروسکوپ الکترونی تک ذره ای یا    single-particle electron microscopy بررسی کردیم.
دکتر Ünal Coskun، رهبر گروه IPI / PLID و یکی از نویسندگان اول این مطالعه، توضیح داد: این تکنولوژی ما را قادر می سازد تا بطور مستقیم گیرنده های سطحی سلول را در محیط یک غشای مصنوعی بررسی کنیم. در غیاب انسولین، گیرنده به شکل یک اکتودومین U  شکل معکوس است، که مطابق با نتایج مطالعات کریستالوگرافی قبلی اکتودومین های جدا شده، می باشد، که نشان دهنده ی عبور دومینها از خلال غشاء است و در نتیجه در این حالت، دومین های کیناز به خوبی از هم جدا نگه داشته می شوند. دکتر توماس والز، استاد دانشگاه راکفلر، گفت: پس از اتصال به انسولین، اکتودومین این گیرنده دچار تغییر شدید در سازماندهی می شود و ساختار U شکل آن،به ساختار T  شکل تغییر می کند و همچنین ترتیب قرار گیری دومینهای ترانس ممبران نیز دچار تغییر می شوند. این تغییرات احتمالا باعث تسهیل تعامل دومینهای کیناز و در نتیجه فعال شدن آنها می گردد.
دکتر Coskun  بطور خلاصه توضیح داد که گیرنده های جاسازی شده در نانودیسکهای غشایی، یک پلت فرم جدید برای پاسخ به سوالات بیشتر در مورد تنظیم گیرنده های انسولینی و در نهایت آزمایش عوامل درمانی، ارائه می دهد. دکتر Gutmann از مرکز تحقیقات دیابت DZD در آلمان می گوید: نتایج ما به طور مستقیم نشان می دهد تغییر ساختاری در گیرنده با اتصال به انسولین، پاسخ به سوال قدیمی درباره مکانیزم فعال سازی این گیرنده توسط انسولین است، به طوری که درک ما را از نحوه ی فعال شدن این گیرنده بهبود بخشیده است.

منبع و سایت خبر:

The Journal of Cell Biology, 2018; jcb.201711047 DOI: 10.1083/jcb.201711047

www.sciencedaily.com/releases/2018/02/180219103256.htm